چروبیسم

Cherubism

در سال 1933 توسط Jones به عنوان یک بیماری ارثی  کیستیک موتی لوکولار فکین شرح داده شد و بعد لفظ چروبیسم بخاطر شباهتی که این افراد به کروبیان در نقاشی های دوره رنسانس بخاطر گونه های گرد و چشمان بالا رفته شان اتلاق شد.

چروبیسم به صورت expansion دو طرفه مندیبل و یا ماگزیلا که در سالهای اولیه زندگی مشخص شده و تا بلوغ نیز پیشرفت می کندو بعد از بلوغ تا میان سالی پیشرفت بیماری متوقف می شود.

نمای رادیوگرافیک آن بخاطر طبیعت diffuse دو طرفه و Multilocular  آن منحصر به فرداست. و از نظر بافت شناسی ضایعات شامل تعداد زیادی سلول های ژآنت پراکنده در بافت همبند هستند.

 

اهداف این  مطالعه :

• بررسی اشکال هیستو پاتولوژیک، مارکرهای بیوشیمیایی و معیارهای تشخیصی است که آن را از سایر ضایعات ژانت سل تمایز می دهد.
• بررسی ارتباط بین روند طبیعی بیماری طبیقه بندی بیماری بر اساس شدت و درمانهای احتمالی و در دسترس بیماری
• نتایج درمان جراحی با پی گیری طولانی مدت آنان.

ارزیابی های کلینیکی:

معاینات و ملاحظات کلینیکی، عبارتند از

1-  ظاهر  کلینیکی                  2- شکل استخوان باکال   و لمس این نواحی و وجود یا عدم وجود expantion

3- مرحله تکامل دندانی                         4- بزرگ شدگی غدد لنفاوی

ارزیابی های رادیوگرافی معمول در مورد اینها  نیز شامل:

-رادیو گرافی پانورامیک

-رادیگوگرافی واترز جهت ارزیابی سینوس های ماگزیلا.

 

یافته های کلینیکی:

با اینکه چروبیسم یک بیماری ارثی است با توارث اتوزوم غالب حالات اسپورادیک این بیماری نیز  دیده می شوند ولی مشخص نیست که اینها در نتیجه نفوذ ناقص ژن در نسل قبلی است و یا موتاسیون در ژن مولد بیماری.

نفوذ این ژن در مردان 100%  و در  زنان 70-50 درصد است.

نشانه های بیماری عبارتند از: تورم غیر دردناک دو طرفه فکین . صلبیه مشخص شده چشمان با عنبیه  هایی که به بالا متمایل شده (eye to heaven)

ضایعات فکین Firm هستند غدد لنفاوی بزرگ شده و painless می باشند.

در 4 بیمار از 24 بیمار مطالعه  شده در این مطالعه هیچ نشانه کلینیکی ظاهری دیده نشود  تشخیص از رادیو گرافی و هیستیو پاتولوژی گذاشته شد.

مواردی نیز از درگیری بسیار شدید با ظاهری بسیار بهم ریخته وحشتناک نیز گزارش شده است

Sign , symptom بستگی به شدت بیماری دارد از رنجی که هیچ نمای کلینیکی نداردتا موارد شدید که راه هوایی بیمار را می بندد و یا باعث کاهش شنوایی می شود متغیراست.

گاهی تورم یک طرفه نیز دیده شده است.

Widening  ریح الوئولار شایع است که باعث شده پالات V شکل شود و طوری باریک شود که زبان رو به عقب رفته و باعث اختلال در بلع، تنفس و خواب گردد. معمولا این بیماری isolated است. ولی گاهی همراه دیگر سندرمها مثل Noonan ، Frigile x ، gingival fibromatos دیده میشود.

 

بررسی رادیوگرافی :

بر طبق رادیوگرافی ها این بیماری به 4درجه از بیماری طبقه بندی می شود :

• درجه اول : درگیری دوطرفه مندیبل در ناحیه مولرها که تاراموس هم بالا رفته (body of Mondible & mentis )
• درجه دوم : درگیری دو طرفه توبرو زیستی Max به همراه بیماری مر حله 1 .
• مرحله سوم : در گیری شدید Max و مندیبل بدون درگیری کندیل ها
• مرحله چهارم : درگیری کل فک ها همراه کندیل ها.

یافته های رادیوگرافیک شامل رادیولوسنسی های مولتی لوکولار  welldiefined با لبه های sclerotic گاهی هیچ expantion در کورتکس استخوانی دیده نشد.

دندانها : دچار جابه جایی، عدم رویش، Missing و تحلیل ریشه شده بودند.

دانسیته  کل استخوان کاهش یافته و در بالغین rarefaction های مولتی لوکوکار با نواحی اسکلروز patchy cloudy theeth syn. که calcification هایی ر آن شروع شده، جایگزین می شوند.

نمای معروف ground glass در آنها دیده می شود.

 

 

بررسی بیوشیمیایی :

آزمایشات کلسیم و فسفر سرم، الکالین فسفاتاز و هورمون های پاراتیروئید باید انجام گشته و در صورتیکه اینها آبنورمال باشند، رادیوگرافی کل اسکلت بدن باید تجویز گردد. در اینان معمولا آزمایشات نرمال هستند که از نظر تمایز با هایپرپاراتیروئیدیسم مهم اند. در تعدادی از این افراد نیز این مقادیر تعیین کرده بودند. ولی ضایعات مشابه در دیگر مناطق بدن نبودند و شاید به دلیل عدم دریافت رژیم غذایی مناسب این افراد است.

 

آزمایشات هیستوشیمیایی :

نمونه های بافتی بوسیله incisal biopsy

در چروبسیم استخوان سالم با بافت پاتولوژیک جایگزین می شود. در زیر میکروسکوپ حاوی ضایعات چند هسته ای ژانت سل که در بافت همبند فیبروز قرار می گرفتند. افزایش در میزان استئوئیدها و ماتریکس استخوانی تازه تشکیل شده  در نواحی محیطی استرومای فیبروتیک در بیماران بالای 20 سال دیده می شود.eosinophilic perivascular cuffing  نیز دیده می شود.

نمای ضایعه مانند دیگر ضایعات ژانت  است و تشخیص با ترکیب شواهد  Rad, clic بدست می آید در برسی امینو هیستیو شیمیایی بوسیله signal Kit از نظر آنتی بادی های  VB₃   و 23C₆  بررسی شدند تا میزان بروز آنتی ژن وابسته به استنوکلاستها ارزیابی شود.

سلولهای ژانت (استو کلاست) tartate resistant acid تولید می کنند که باعث بروز گیرند. Vitronectine شده و استخوان را resorb می کنند.

 

تداخل جراحی :

در این مطالعه 24 نفر ارزیابی  شدند. در 19 نفر از 24 نفر جراحی انجام شد و follow up شدند در 10 نفر رشد فعال ضایعه بعد از جراحی دیده شد. تمامی جراحی ها موفق بودند و در یک مورد که جراحی های مکرر را انجام شده و عود بیماری  داشت partiel resection و استئوپلاستی بود که نتایج بعد از جراحی رضایت بخش بود.

نکته مهم بیولوژیکی چروبیسم Natural Coarse  آن است.

درجه normalization  در بیماران Grade I  سریع تر بدست می آید و در Grade  های بالاتر پیشروی تا سنین بالاتری ادامه دارد.

به طور میانگین در 10-6 سالگی خودش را نشان می دهد و بعد از بلوغ regress می کند تا دهه سوم تغییرات استخوانی ادامه دارد  و بعد ابنور مالیتی Clinical کاهش می یابد

در زمان بیماری نیز بر اساس Coarse بیماری و behavior می نامیم در بعضی بیماران بدون بیماران بدون درمان هم مشکل حل می شود.

تا زمانی که شکل فانکشنال و emotiaonal برای فرد وجود ندارد درمانها باید محافظه کارانه و تداخل جراحی Minor باشند .

کورتاژ ، گرافت های استخوانی، که گاهی ممکن است ممکن است مداوما تکرار شود.

کورتاژ بافتهای آسیب دیده و نگهداری دندانها تا جای ممکن توجیه شود.  کورتاژ زود هنگام ضایعات active نه  تنها نتایج رضایت بخش فوری دارد بلکه از رشد فعال ضایعه هم جلوگیری می کند. حتی گاهی باعث تحریک regeneration استخوانی شد.

گرچه بعضی محققان گفتند  که جراحی در حین رشد سریع ضایعه relapse سریع و رشد سریع تر بیماری می شود.اگر احتمال شکستگی مندیبل باشد. Resection  و segmental mandilectomy توصیه می شود.

درمان مدیکال

کلسی تونین برای درمان ضایعات ژانت سل فکین موثر هستند اما تا به حال در کلینیک استفاده نشده است. کلسی تونین باعث مهار تخریب استخوان بوسیله سلولهای چند هسته ای می شود.

درمان اینتر فرون هم امتحان شده که اثر anti angiogenic دارد که از عود ضایعات ژانت سل جلوگیری می کند. در شرایط فیزیولوژیک interfron باعث نگهداری استخوان سالم و تنظیم اعمال استئوکلاستها در تحلیل استخوان میشود. همچنین بر FGF هم اثر دارد . و استئوبلاستها را تحریک کرده و باعث تحریک استخوان سازی می شود این مساله دوره های تازه ای در درمان بیماریها ایجاد کرده.

از نظر ژنتیکی نیز ژن SH₃BP₂  کشف شد که pr خاصی ایجاد می کند که ممکن است باعث این فنوتیپ خاص شود. این مساله از نظر genetherapy مهم است.

تنظیم اعمال استئو بلاستها

In t                     نگهداری استخوان سالم

جلوگیری از عود مایعات ژانت سل

اثر بر bfGf ترکیب استئوبلاستها

 

 

 

 

 

An extreme case of cherubism

یک مورد شدید چروبیزم

مقاله پاتوبیولوژی

یک پسر 8 ساله که presentation او با یک Severe facial swelling  شرح داده خواهد شد که با سرعت پیشرفت کرد و 17 ماه بعد به علت عفونتهای پولموناری و گاسترو اینتستینال فوت کرد. تشخیص اولیه برای او brown tumor مطرح شد که در ارتباط با هیپرپاراتیروئیدیسیم  است. اما در بررسی  های لابراتوارهای در این تشخیص تجدید نظر شد، چون نمای پاراتیروئیدها نرمال بودند و در نهایت تشخیص یک مورد شدید چروبیسم داده شد که به صورت aggressivec  locally  رفتار می کرد.

مقدمه :

بسیاری از حالات پاتولوژیک مختلف ممکن است در نمای هیستولوژیک سلولهای ژانت چند هسته ای را در زمینه سلولهای فرنشیمال بیضی یا دوکی شکل نشان دهند.

این بیماری ها شامل تومور ژانت سل، سنترال و پریفرال ژانت سل گرانولوما brown tumor در هیپرپاراتیروئیدیسم

ژانت سل تومور، خوش خیم است و از نئوپلاسمهای استخوانهای دراز است که به طور locally  رفتار می کند از نظر رادیو گرافیکی یک ضایعه رادیو لوسنت با بوردرهای well- defined است که اپی فیزها را درگیر می کند.

مسیرش غیر قابل پیش بینی است و اگر ضایعات تنها با کورتاژ درمان شوند تقریبا نصف ضایعات عود می کنند و متاستاز هم گزارش شده است ضایعات و سنترال ژانت سل از ضایعات  reactive فکها محسوب می شوند ضایعات پریفرال معمولا در ارتباط با فاکتورهای لوکال اند و این طور تصور می شود که از بافت همبند لثه یا پریوستئوم الوئولار ریج منشا می گیرند و ضایعات سنترال تمایل به تشکیل در قسمت قدامی مندیبل بیماران زن جوان دارند.

بعضی از ضایعات به آرامی رشد می کنند و عود نمی کنند در حالیکه بعضی دیگر به سرعت رشد می کنند و کورتس را پرفوره می کنند و این گونه ضایعات اغلب بعد از excision عود می کنند.

Diffuse یا focal bone lesionممکنه نتیجه هیپرپاراتیروئیدیسم باشند.  افزایش تولید هورمون پاراتیروئید باعث آغاز پرولیفریشن فیبروبلاست و فعالیت استئوکلاستیک         می شود در این صورت نمای هیستولوژیک دیگر ضایعات ژانت سل را تقلید می کند.

در مورد چروبیسم هم که کاملا توضیح دادیم.

Case  Report :

یک پسر 8 ساله به oral Diagnosis Service در universidade federal de mina Gerais  در اگوست 1969 برای ارزیابی یک facial swelling ، refer شد. (شکل 1)

معاینه کلینیکی یک پسر همکار که از نظر رشدی هم خوب تکامل یافته بود  با enlargement فکین و گونه ها و جابه  جایی چشمها را نشان میدهد در معاینه اینترا اورال generalized alveolar swelling و موبیلیتی اکثریت دندانها را نشان داد. (شکل 2)

ارزیابی رادیوگرافیک، نواحی رادیولوسنت مالتیپل و entensive ای را در ماگزیلا بادی و راموس مندیبل نشان داد. هیستوری فامیلیال و مدیکال گذشته او قابل ملاحظه نبود.

ارزیابی هماتولوژیک  و biochemical شامل فعالیت آلکالین فسفاتاز و غلظتهای کلسیم – سرم و فسفر نیز در حدود reference بود.

ارزیابی هیستوپاتولوژیک از یک نمونه بیوپسی اینسیژنال ، سلولهای ژانت چند هسته ای مالیتیپل با سلولهای بیضی یا دوکی شکل را در استرومای نازک کلاژنی فبیبریلار را نشان داد. (شکل 3)

رسوب هموسیدرین و اشکال میتوتیک کمی را نیز دیده شد.

در مجموع هیچ cuffing پری وسکولاری مشاهده نشد. نشخیص چروبیسم بود یک ماه بعد پسر بچه با یک deforming swelling برگشت و در بیمارستان  پذیرفته شد. (شکل 4)

بررسی های لابراتوراری تغییری پیدا نکردند . ارزیابی اندوکرینولوژیک در آن زمان شامل اندازه گیری غلظتهای ca سرم  p و فعالیت آلکالین فسفاتاز بود ، محاسبه ایندکس فسفر   resorption  توبولار کلیوی و معاینه غدد پاراتیروئید انجام شده اما هیچ آبنورمالیتی دیده نشده به علت تشخیص قبلی چروبیزم در آن زمان تصمیم گرفته شد که بیمار follow –up شود.

8 ماه بعد پسر بچه oro facial enlargement افزایش یافته و گستره ای را نشان داد. (شکل 5) و در این زمان بود که تغذیه اش مشکل شد.

9 ماه بعد او swelling اورو فاشیال سیمتریکال واضحی را همراه با کاهش وزن قابل ملاحظه ای را نشان داد. (شکل 6)

یک نمونه بیوپسی اینسیژنال دیگر همان نمای هیستولوژیک که قبلا شرح داده شد را نیز نشان داد  2 ماه بعد بر طبق مدارک ثبت شده کلینیکی در دسترس پسر بچه به علت عفونتهای پولموناری و گاسترواینشینال فوت کرد .

هیچ عنصری از خانواده او در آن زمان حالت مشابهی را نداشتند.

بحث :

تیم پزشکی و دندانپزشکی در ابتدا برای این پسر بچه تشخیص brown تومور درارتباط با هیپرپاراتیروئیدیسم را گذاشتند.

هیپرپاراتیروئیدیسم یک اختلال اولیه بافت پاراتیروئید ثانویه به حالتهای هیپوکلسمیک مانند استئو مالاشیا  mal absorption synd (سوء تغذیه) اختلالات توبولار کلیوی و chronic renal failure است و هیبرپاراتیروئیدیسم ثالثیه به موقعی است که یک آدنومای حقیقی بعد از تحریک هیپوکلسمیک طولانی مدتی بوجود آید.

غلظتهای ca و p و فعالیت آلکانین فسفاتاز همراه با ایندکس فسفر resorptian توبولار کلیوی همگی در حدود reference بودند (معمولی بودند ) و  هیچ آبنورمالیتی در گردن و میدیاستن که جز category هیپر پاراتیروئیدیسم و استئومالاشیا باشد در این کیس دیده شد. در سال 1969 اندازه گیریهای پاراتورمون  در دسترس نبودند هیچ مدرکی هم دال بر کرونیک هیپرکلسمیا یافت نشد. در هیپر پاراتیروئیدیسم اولیه و ثانویه غلظتهای ca و p و ایندکس فسفر resorption توبولار تغییر پیدا می کنند.

بعضی از موارد tumor – induced osteomalacia که در ارتباط با ضایعات ژانت سل فکها باشد گزارش شده اند.

این سندرم کلینیکی بوسیله generalized severe bone pain ضعف عضلانی نماهای پاتولوژیک مالتیپل normocalcaemia  هیپوفسفاتیما فعالیت  افزایش یافته آلکالین فسفاتاز سرم hyper phosphataria و ایندکس فسفر  resorption توبولار پایین که توسط پریفرال تومور القا می شود مشخص می شود.

پاتوژنزیس آن ممکنه در ارتباط با ترشح ماده شبه هورمونی باشد که renal clearance فسفر را افزایش می دهد.

میزان ca,p آلکالین فسفاتاز و توبولار reserption فسفر همگی در محدودۀ نرمال همراه با نمای نرمال غدد پاراتیروئید در زمان معاینه بود بنابراین تشخیص اسنئومالاشیایی که در ارتباط با یک ضایعه ژانت سل یا brown  تومور هیپرپاراتیروئیدیسم باشد مطرح نمی شود چون یافته های بالا همگی نرمال بودند.

تشخیص های افتراقی دیگر عبارتند از مالتیپل Low-grade استئوسارکوما سنترال ژانت سل لیژن یا یک مورد آتیپیکال چروبیزم .

دوره  fatal این case ، ممکنه دال بر تشخیص استئوسارکومای Low- grade باشد اما نمای هیستولوژیک از این تشخیص حمایت نمی کند.

رفتار بیولوژیک یک ضایعه سنترال ژانت سل از حالت خاموش  تا aggressive ای تغییر می کندو همچنین root resorption می دهد و بعد از encision هم تمایل به عدد دارد.

بعضی از موارد ضایعات سنترال ژانت سل مالتیپل فکین در انگلیس گزارش شده اند ولی هیچ یک از انها این دوره aggressive را که در این کیس بوده طی نکرده اند.

درگیری مالیتیپل فک با چشمهایی که به طرف بالا push شده اند، تشخیص چروبیزم را مطرح می کنند اگر چه موارد extensive غیر معمولی چروبیزم نیز گزارش شده اند، ولی هیچ از آنها فوت نکرده اند در کیس حاضر علت فوری مرگ ، عفونت پولیموناری و گاسترو انیتیسنال بود

نتیجه:

اگر چه چروبیزم به طور نرمال یک حالت self- Limiting است ولی کلینیسین ها باید از تشخیص زود هنگام و درمان حالتهای آتیپیکال آن آگاه باشند.